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肾神经阻断疗法（RDN）介入治疗未控高血压的有效性已基本被证实，我们预计国产与进口RDN产品将于2023年在国内几乎同步上市，共同教育和拓展市场。我们测算中国RDN治疗高血压远期市场空间有望超百亿元，国产优秀企业有望抢占国内份额并具备可观的出海前景。
RDN有望满足顽固性高血压（RH）及药物不依从的未控高血压患者（UH）的较大需求。2021年，中国顽固性高血压与未控高血压患者数分别约为4,980万与2.05亿。药物难以治疗顽固性高血压，而未控高血压患者的药物依从性较差。我们测算，2021年，中国高血压患者的血压控制率仅为23.0%，对比美国为42.7%。RDN具有不受依从性影响、全天候降低血压等优势。我们测算中国RDN的潜在目标患者人数超过2亿人。
RDN研究峰回路转，我们预计美国与中国RDN市场2023年同时起步。首款RDN产品于2008年获CE批准，但随着2014年美敦力HTN-3临床试验失败，全球RDN行业陷入低潮。2015年后，美敦力和ReCor Medical改进临床设计并升级器械。随着多项重磅临床结果发布，RDN治疗未控高血压的有效性被基本证实，在治疗顽固性高血压上亦取得突破性进展。2021年，欧洲高血压学会、美国心脏造影及介入学会发布专家共识，肯定RDN治疗高血压的有效性。美敦力预计将在2H22完成全部患者的6个月随访，其RDN系统有望于2023年获FDA及NMPA批准，我们预计国内产品也将于2023-25年陆续获批上市。根据我们测算，中国RDN治疗高血压远期市场空间有望超百亿元。此外，研究发现RDN手术可能对心脏、血管、肾脏及血糖等具有保护和改善作用，具备多适应症拓展潜力。我们也期待RDN技术进一步升级，向患者筛选、术中监测及反馈、选择性消融和智能化发展。
国内公司具有多款进度领先的潜力产品。百心安第二代Iberis是全球唯一可经股动脉及桡动脉的RDN产品，2022年1月完成中国注册临床入组；信迈医疗全球首创肾神经标测/选择性消融系统，2022年2月完成中国注册临床入组；魅丽纬叶全球首创6电极网篮状结构射频消融RDN系统，该产品于2021年9月获FDA突破性器械认定。我们预计国产产品于2023-2025年陆续获NMPA批准，我们看好国产RDN产品的竞争力与出海潜力。
临床研究失败风险；竞争格局恶化风险；产品放量不及预期。
肾神经阻断——临床证据最充分的高血压介入疗法
我国数千万顽固性高血压患者，肾脏交感神经异常为重要发病机制
根据《2020国际高血压实践指南》及世界卫生组织文件，高血压被定义为多次重复测量后诊室收缩压≥140 mm Hg和/或诊室舒张压≥90 mm Hg。血压越高，心脏泵血越困难。如果不加以控制，高血压可以导致：1）心脏病发作、心脏扩大，并最终导致心力衰竭；2）由于承受了较高的压力，血管可能会凸出（形成动脉瘤）、产生薄弱点，更加容易发生堵塞和破裂；3）血液漏出进入大脑，导致脑卒中；4）高血压还可以造成肾衰竭、失明和认知功能障碍等。
根据弗若斯特沙利文，由于人口老龄化及生活方式不健康等因素，高血压患病率呈上升趋势，其预计中国高血压的患者总人数从2019年的3.17亿增长至2030年的3.88亿，CAGR为1.8%；2021年，中国顽固性高血压患者数达4,970万，比例为15.0%。根据《2019全球疾病负担研究》及《中国心血管健康与疾病报告2020》，2019年，全球死亡的首要危险因素是收缩压升高，导致1,080万人死亡；2017年，我国有254万人死于高收缩压，其中95.7%死于心血管病。
资料来源：弗若斯特沙利文，研究部
高血压患者药物治疗依从性差，RDN联合疗法空间广阔
高血压的治疗方式包括生活方式干预、药物治疗和介入治疗。
►药物治疗、生活方式干预治疗高血压均为一线推荐，但存在依从性和持久性问题。根据弗若斯特沙利文资料，未控或顽固性高血压患者中，约50%在开始服用药物后一年内便停止，约20%几乎从开始就没有遵守药物处方。根据我们的测算，2021年，美国与中国成人高血压控制率分别为42.7%和23.0%。
资料来源：《1991—2015年中国成人高血压患病率,知晓率,治疗率,控制率的变化趋势及其影响因素研究》（中国全科医学, 2022, 25(7):12.），中金公司研究部
资料来源：《Trends in Blood Pressure Control Among US Adults With Hypertension, 1999-2000 to 2017-2018》（JAMA. 2020;324(12):1190-1200），《1991—2015年中国成人高血压患病率,知晓率,治疗率,控制率的变化趋势及其影响因素研究》（中国全科医学, 2022, 25(7):12.），中金公司研究部
►介入疗法大多数旨在调节自主神经系统的活动，根据《Device-based therapies for arterial hypertension》（Nature Reviews Cardiology, 2020），肾神经阻断疗法（Renal Denervation, RDN）是最广泛研究、临床证据最充分的高血压介入疗法，短期内有望成为药物联合治疗的首选方案和有力补充。RDN介入疗法旨在通过中断位于肾动脉血管周围传入和传出交感神经的活动，减少交感神经系统对肾血管阻力、肾素释放和钠重吸收的影响等。当前，美国、欧洲、中国的高血压指南中，仅欧洲指南对RDN治疗药物无效的高血压作出IIb级推荐，RDN在美国、中国仍是研究性技术。但随着众多有力临床数据的发布，2021年美国、欧洲均发布专家共识，肯定RDN降低血压的有效性和安全性。其他器械降压疗法（如心脏神经调节疗法、电压力反射激活疗法）的安全性和有效性仍不明确，是否有临床应用前景尚不清楚。
RDN临床研究峰回路转，我们预计美敦力产品将于2023年获FDA批准
►第一代RDN试验阶段（2007-2013年）：2007年，澳大利亚Murray Esler教授完成全球首例人体RDN手术，此后行业高速发展阶段，Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2均显示了RDN治疗顽固性高血压的有效性。RDN领域受到较多关注、投融资火热，美敦力/波士顿科学/Covidien先后于2010-2012年以8亿美元/4.25亿美元（含里程碑付款）/2.3亿美元（含里程碑付款）收购RDN公司Ardian/ Vessix Vascular/ Maya Medical。2008-2014年，美敦力、圣犹达/雅培、波士顿科学、ReCor Medical、Covidien、泰尔茂、强生7家公司的RDN器械陆续获得CE认证，欧洲高血压学会将RDN纳入指南。
►行业低谷（2014年前后）：2014年，美敦力Symplicity HTN-3试验失败，RDN组和假手术组的血压下降无显著差异，行业信心受到重创，强生、圣犹达/雅培、Covidien等均陆续停止开发RDN产品，英国联合学会于2014年发表共识声明，不推荐在常规临床实践中使用RDN治疗顽固性高血压（但主张通过设计更好的随机对照进一步研究），欧洲许多医疗保险计划也不再将RDN作为可报销的治疗方法。但后续发现HTN-3试验的入组患者筛选、试验设计、术者经验及手术器械等方面均存在诸多问题。
►第二代RDN试验阶段（2015年至今）：美敦力、ReCor Medical等公司改进试验设计、升级器械继续研究。2015-2017年，美敦力Spyral HTN- OFF MED 、Spyral HTN- ON MED及ReCor Medical Radiance- HTN SOLO结果陆续发布，验证了RDN治疗接受或不接受药物治疗的未控高血压的有效性。2021年，RDN继续取得重大进展，在未控高血压后，RADIANCE-HTN TRIAL证实了RDN治疗顽固性高血压的有效性和安全性。2020-2021年，FDA陆续认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”；欧洲高血压学会、美国心脏造影及介入学会均于2021年发布专家共识声明，肯定RDN的有效性，RDN行业重新受到关注。
资料来源：《Device-based therapies for arterial hypertension》(Nature Reviews Cardiology 17, pages614–628 (2020))，《Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial》（The Lancet, 2022.），中金公司研究部
资料来源：第六届西北心血管病论坛（NWCF2021），中金公司研究部
我们测算我国RDN治疗高血压远期市场空间有望超百亿元
RDN的高血压患者画像：根据2019年台湾地区RDN治疗高血压共识文件，RDN适用患者可分为顽固性高血压、靶器官受损、药物不依从、药物不耐受、继发性病因5类。根据《美国高血压杂志》数据，未服用抗高血压药物首次就诊病人考虑RDN手术治疗的比例达57%。根据美敦力在2021 TCT披露的U.S. Patient Preference Study数据（400名顽固性高血压患者且此前未参与SPYRAL HTN研究），在预计诊室血压可降低10/5/2.5 mmHg时，有76.5%/ 24.3%/6.9%的患者会考虑高血压的介入治疗。若诊室收缩压可降低10 mmHg，平均而言，患者可耐受至少20%的不良事件风险（如血管损伤等）。
资料来源：《Differences in patient and physician perspectives on pharmaceutical therapy and renal denervation for the management of hypertension》（J Hypertens. 2021 Jan;39(1):162-168.），中金公司研究部
资料来源：《Differences in patient and physician perspectives on pharmaceutical therapy and renal denervation for the management of hypertension》（J Hypertens. 2021 Jan;39(1):162-168.），中金公司研究部
根据美敦力2021年10月公司公告，全球RDN市场规模将达到数十亿美元，美敦力2026财年RDN全球市场收入将超过5亿美元，2030财年将达20-30亿美元。2026-2030年CAGR为41.4%~56.5%。我们认为美敦力可使用其全球临床数据加快NMPA审批流程，有望于2023年获NMPA批准；根据百心安及信迈医疗公司公告，百心安第二代Iberis系统和信迈医疗肾神经标测/消融系统已分别于2022年1月和2月完成中国患者入组，我们预计两者均有望于2023年获批，成为中国首批上市的国产RDN产品。国产、进口产品几乎于2023年同步上市，共同教育和拓展市场，行业开始高速发展。
我们测算我国RDN治疗高血压远期市场空间有望超百亿元。我们认为市场驱动因素包括：1）未控高血压及顽固性高血压患者对介入手术的较大需求。2）美敦力RDN产品FDA获批概率较高，有望推动全球市场发展：HTN-3临床试验失败后，RDN疗法积累了大量（包括3年长期）治疗未控高血压的有效性和安全性数据，其治疗未控高血压的有效性及安全性基本获得证实；2020年以来，FDA、美国及欧洲专家均释放RDN行业的积极信号；3）RDN正从未控高血压向顽固性高血压突破：ReCor Medical于2019年及2021年陆续发布了治疗顽固性高血压的积极结果。4）器械升级：2014年美敦力HTN-3临床试验失败后的行业低潮完成了对RDN公司的筛选和出清，坚持研发的公司具有较深的技术积淀与坚定的发展信心，RDN产品也较2014年之前进行升级，如多电极技术、标测/选择性消融技术等，有望取得更好的临床效果。5）RDN手术难度低、手术便利（日间手术即可）、且安全性高，可以比较容易做医生和患者的推广，促进手术渗透率的提升。市场规模具体测算请见图表22。
RDN未来有拓展适应症的可能。根据2021年健心论坛数据，交感神经激活参与了众多心血管疾病的病理生理过程，RDN被发现具有心脏、血管及肾脏保护作用，相关研究包括：1）改善心脏电活动稳定性，肺静脉隔离+RDN联合治疗成为新方向；2）抑制RAS激活和脑啡肽酶降解，改善心衰患者的心功能；3）降低心脏缺血再灌注损伤；4）减缓动脉粥样硬化进展；5）改善高血压患者的糖代谢，增敏胰岛素等。因此，RDN的市场前景具有较大想象空间。
消融方式：以射频消融和超声消融为主导
根据我们统计，2014年及之前，至少有8家公司的RDN产品获CE批准，其中4款产品仍在继续研发中，分别是Symplicity Spyral（美敦力），Paradise（ReCor Medical），Iberis（安通/泰尔茂，安通当前被百心安控股）及TIVUS（Cardiosonic，后被SoniVie收购）。根据公司公告，美敦力Symplicity Spyral将在2022H2完成随访并提交数据，我们认为其有望于2023年成为首个获得FDA批准的RDN产品。百心安第二代Iberis、信迈医疗肾神经标测/消融系统的中国关键性临床已分别于2022年1月、2月完成入组，我们认为两者有望于2023年成为首批获NMPA批准的国产RDN产品。ReCor Medical、Ablative Solutions、魅丽纬叶、信迈医疗的研发进度亦排名前列。
RDN在探索多种消融方式，射频及超声消融占据主导地位。截至2022年3月，FDA认定的RDN突破性器械均为射频或超声消融；部分厂家亦在尝试冷冻消融及酒精消融。从入路看，根据弗若斯特沙利文，百心安Iberis是全球唯一允许经股动脉和经桡动脉入路的RDN产品。
资料来源：公司公告，《Recent trends in renal denervation devices for resistant hypertension treatment》（Ir J Med Sci. 2021 Aug;190(3):971-979.），中金公司研究部
根据《A Three-Arm Randomized Trial of Different Renal Denervation Devices and Techniques in Patients With Resistant Hypertension》（Circulation, 2018），大多数导管传递的射频能量仅能到达约3-4毫米的血管周围组织，仅消融肾主动脉时，对肾神经的破坏可能不完全，在距管腔10毫米距离处仍可以发现交感神经纤维。有两种方法可以更彻底地破坏血管周围的交感神经：1）额外消融肾动脉分支；2）提高消融能量的组织穿透性。
►对肾动脉主干及分支射频效果优于仅对主干射频消融。《Impact of Lesion Placement on Efficacy and Safety of Catheter-based Radiofrequency Renal Denervation》（J Am Coll Cardiol. 2015）研究显示，与单纯主干消融对比，同时对肾动脉主干及分支进行射频消融可显著降低去甲肾上腺素浓度。美敦力Spyral导管可消融的血管直径从上一代的4-8mm拓展为3-8mm，在肾动脉主干可完成全部4个象限的消融，在肾动脉分支可完成至少2个象限的消融。
资料来源：《Blood Pressure Response to Main Renal Artery and Combined Main Renal Artery Plus Branch Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension》（J Am Heart Assoc. 2017 Aug 10;6(8):e006196.），中金公司研究部
►由于超声穿透深度较高，超声导管在肾动脉主干消融即可达到射频导管主干+分支的消融效果。根据《A Three-Arm Randomized Trial of Different Renal Denervation Devices and Techniques in Patients With Resistant Hypertension》（Circulation, 2018），超声能量的穿透深度为6-7mm（射频消融为3-4mm），可影响90%的交感神经纤维。RADIOSOUND-HTN研究将顽固性高血压患者随机分为3组：1）肾动脉主干射频消融（39人）；2）肾动脉主干+分支射频消融（39人）；3）肾动脉主干超声消融（42人）。超声消融组的血压显著低于肾动脉主干射频消融（–13.2±13.7对–6.5±10.3 mm Hg，平均差–6.7 mm Hg，p=0.043），与肾动脉主干+分支射频消融组无显著差异。
RDN有效率仍有提升空间，期待患者筛选和术中监测技术突破
射频消融、超声消融、酒精消融的多项临床研究显示，无论何种消融能量，RDN的有效率均在60-70%的水平，有约15%的患者血压不降反升（仅针对3-6个月随访数据。随着随访时间增加，RDN降低血压效果会越发显著，见图表13）。《A Three-Arm Randomized Trial of Different Renal Denervation Devices and Techniques in Patients With Resistant Hypertension》（Circulation, 2018）指出，部分患者对RDN无反应可能是由于：1）患者的病因不符合RDN干预的理论基础；2）对肾神经的解剖学特征认识不足。
RDN未来的发展方向包括：1）识别目标患者；2）术中监测及反馈技术；3）RDN适应症拓展；4）AI智能化。与冠脉介入可以向医生提供手术成功的反馈不同，目前，几乎没有简单的生理/生化标志物用于评估RDN手术的效果或进行适合RDN的患者筛选（ReCor Medical于2022年3月首次证实动脉硬化是可能的预测因子）。相关研究包括直接神经刺激（direct neural stimulation）、反射诱发（reflex elicitation）和生物标志物被动监测（biomarker passive monitoring）。其中，直接神经刺激与生物标志物被动监测技术均已进入临床研究阶段，我们期待术中监测技术（RDN procedural monitoring）进一步打开RDN手术的成长空间。
资料来源：《A Three-Arm Randomized Trial of Different Renal Denervation Devices and Techniques in Patients With Resistant Hypertension》（Circulation, 2018），《Alcohol-Mediated Renal Denervation Using the Peregrine System Infusion Catheter for Treatment of Hypertension》（JACC Cardiovasc Interv. 2020 Feb 24;13(4):471-484.），中金公司研究部
盲目消融可能为RDN有效率有限的原因之一，期待标测后选择性消融解决痛点。当前的RDN几乎均以盲目的方式对整段肾动脉进行消融，而根据2019年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2019）数据，肾动脉周围神经中占比73.5%的交感神经被消融后有降低血压的效果，17.9%的副交感神经被破坏后，血压会不降反升。使用肾神经刺激进行标测后，选择性地对交感神经消融可能是有潜力的发展方向，同时肾神经刺激具有即时验证手术效果、筛选适合RDN的患者人群等优势。目前，肾神经标测技术应用于RDN仍处于临床研究阶段，尚未有临床随访数据公布，我们期待此技术解决RDN有效率的痛点。进行相关研究的公司包括信迈医疗、Pythagoras（已被信迈医疗收购）等，信迈医疗国际首创的肾神经标测/选择性消融系统已完成中国注册临床患者入组。
►临床研究失败风险。RDN临床试验对入组患者的筛选、试验设计、器械选择均有较高要求，2014年美敦力Symplicity HTN-3临床研究的失败即使行业陷入低谷。
►竞争格局恶化风险。当前，有7家公司的RDN产品进入NMPA创新器械特别审批绿色通道（按时间次序分别为信迈医疗、百心安、心诺普医疗、美敦力、微创电生理、康沣生物、魅丽纬叶）。由于2016年之前全球已经有至少8款RDN产品获CE批准，若美敦力RDN产品在FDA及NMPA获批之后放量迅速，部分公司可能会重新启动RDN研究项目，导致竞争格局恶化。
►产品放量不及预期。中国高血压患者基数较大，但高血压患者的治疗意愿较低（我们估计2021年治疗率为48%）。若RDN治疗高血压3-6个月的有效率始终维持在70%左右水平，RDN术式渗透速度可能较慢，产品放量存在一定的不及预期风险。
本文摘自：2022年5月5日已经发布的《肾神经阻断疗法：临床研究峰回路转，介入治疗高血压前景可期》
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